► 1.1 Antagonistas de los canales de calcio ACC
(Bloqueadores de canales de calcio)
Se utilizan cuando el paciente responde clara y rápidamente al reto farmacológico durante el cateterismo cardiaco.
Actualmente se considera una respuesta vasodilatadora positiva si se produce una reducción de 10 mmHg del valor basal de la PAPm, y se obtiene un valor de PAPm por debajo de 40 mmHg, manteniendo o elevando el gasto cardiaco.
Las células de músculo liso en las arterias pulmonares no pueden estrecharse sin calcio intracelular. Los ACC disminuyen la velocidad del influjo de los iones de calcio en las células de músculo liso dejándolas relajadas. Esto baja la presión sanguínea.
En los pacientes con HP se utilizan con el fin de bajar la presión sanguínea dentro de los pulmones.
Los calcioantagonistas más utilizados son el diltiazem y el nifedipino. Se recomienda comenzar con dosis reducidas e ir incrementando progresivamente según tolerancia. Normalmente los factores que limitan el incremento de la dosis son la hipotensión sistémica y el edema periférico de las extremidades inferiores.
En algunos casos, la adición de diuréticos y/o digoxina puede paliar estos efectos secundarios.
► 2.1 Prostaniodes (prostaciclina y análogos)
La prostaciclina, descubierta en 1976, es una sustancia vasodilatadora y antiagregante, metabolito del ácido araquidónico, derivada del endotelio.
Los pacientes con hipertensión arterial pulmonar presentan un déficit de prostaciclina y un exceso de tromboxano, su antagonista fisiológico. Este desbalance favorece la presencia de vasoconstricción, la proliferación, la trombosis y la inflamación de los vasos pulmonares, y podría tener gran importancia en el desarrollo y progresión de la enfermedad. La terapia con prostaciclina sintética representa, por tanto, una sustitución de un déficit endógeno que desempeña un importante papel en la enfermedad.
Estos medicamentos dilatan las venas de los pulmones, reducen el crecimiento anormal de células y ayudan a prevenir la formación de coágulos de sangre. Disminuyen la progresión de la enfermedad y aumentan el índice de supervivencia, mejoran la capacidad de hacer ejercicio al paciente.
A nivel celular, los objetivos de la terapia con prostaciclina son:
Reducir el estrés vascular de la pared mediante la relajación de las células musculares lisas (CML).
Prevenir o revertir los cambios estructurales de la pared del vaso (efecto antirremodelado).
Inhibir la obliteración de los vasos mediada por la trombosis intravascular inducida por la disfunción plaquetaria.
Suprimir la actividad inflamatoria en la vasculatura.
Los derivados sintéticos de la prostaciclina disponibles en el momento actual son: Epoprostenol (Flolan®), Iloprost (Ventavis®),Treprostinil, Beraprost.
► 2.1.1 Epoprostenol
El epoprostenol (Flolan®, GlaxoSmithKline) es un fármaco inestable a temperatura ambiente, que requiere ser preparado previo a la infusión intravenosa mediante la disolución con una sustancia tampón alcalina. Los efectos hemodinámicos empiezan a los pocos minutos de comenzar la infusión y son dosis dependientes.
La vida media del fármaco en plasma es muy corta, de unos 3 minutos, y la duración de los efectos, una vez suspendida la infusión, es menor de 30 minutos. Se metaboliza rápidamente. Esa vida media tan corta explica la necesidad de administración por bombas de infusión continua por vía central.
► 2.1.2 Ilioprost (Ventavis®)
Es una nueva forma del Epoprostenol .
Su vía de administración es por inhalación. Se recomienda utilizarse de 6 a 9 veces por día entre 5 y 15 minutos cada vez mediante un nebulizador (vaporizador) que hace que llegue directamente a los pulmones.
Indicación: pacientes en Clase Funcional II y IV.
Efectos secundarios: dolor en el pecho, algunas veces acompañado de dolor de cabeza y náusea, y falta de respiración.
► 2.1.3 Treprostinil
Los buenos resultados obtenidos con el epoprostenol, asociado con las limitaciones descritas de su sistema de liberación, llevaron a investigar con análogos estables de la prostaciclina con rutas alter- nativas de liberación. El treprostinil (Remodulin, United Therapeutics) es un análogo estable de la prostaciclina, de larga acción, que presenta un efecto vasodilatador y antiagregante similar al epoprostenol. El treprostinil se absorbe rápidamente tras la infusión subcutánea y alcanza unos niveles plasmáticos estables en aproximadamente 10 horas. El treprostinil también se puede administrar por vía intravenosa, con un efecto similar al del epoprostenol, aunque requiere un sistema de administración mediante catéter central. El metabolismo es hepático y su excreción es urinaria. El treprostinil es estable a temperatura ambiente, de forma que alcanza una vida media de 2 a 4 horas, lo que permite la infusión subcutánea.
► 2.1.4 Beraprost sódico
Administración: oral, 4 veces al día. Efectos secundarios: dolor de cabeza, aumento de calores en la cara, dolor mandibular, diarrea, dolor en las piernas y naúsea.
► 2.2 Antagonistas de la endotelina.
( Bloqueadores de los receptores de endotelina)
La endotelina (ET-1) es un potente vasoconstrictor producido por el endotelio de los vasos sanguíneos. Actúa incrementando los niveles de calcio citosólico y activando el aparato contráctil en la célula muscular lisa.
Estas sustancias detienen el efecto dañino de la endotelina ayudando a controlar el flujo de sangre y el crecimiento anormal de las células de las venas que provocan que éstas se cierren. En los pacientes de HP se ha encontrado niveles altos de endotelina.
► 2.2.1 Antagonista dual de los receptores de la Endotelina
Bosentan. (Tracleer®)
Bosentan es un fármaco oral que bloquea los receptores de la endotelina. Se han realizado varios ensayos clínicos con este fármaco y cada vez es mayor la experiencia clínica en distintos tipos de la HP. El bosentan es eliminado por excreción biliar tras metabolismo hepático. Los niveles estables en sangre se alcanzan tras 4-5 días de tratamiento; posteriormente, el ritmo de eliminación se mantiene constante. El aclaramiento renal de bosentan es mínimo.
En los distintos ensayos clínicos se ha constatado que el bosentan (1) puede producir toxicidad hepática, especialmente a dosis altas. La elevación de las transaminasas por encima de 3 veces el valor normal se produce en el 11 % de los pacientes. Estas anomalías son generalmente asintomáticas y se resuelven al disminuir la dosis o suspender el tratamiento. En los pacientes con bosentan se debe monitorizar el nivel de transaminasas antes de iniciar el tratamiento y después de forma mensual.
El bosentan está contraindicado en el embarazo. La administración simultánea de bosentan con anticonceptivos orales puede disminuir su eficacia, siendo aconsejable utilizar métodos alternativos.
En los ensayos clínicos se ha observado anemia en un reducido número de pacientes, en general ligera, reversible y de naturaleza desconocida (no hay toxicidad medular ni hemólisis), siendo recomendable verificar periódicamente la hemoglobina y el hematocrito. Además, se ha observado retención de líquidos y edemas en las extremidades inferiores, cefaleas y sofocos. Existe la preocupación de que los antagonistas de la endotelina puedan causar atrofia testicular e infertilidad en el varón como efecto de clase, por lo que los varones en edad fértil deben conocer esta posibilidad antes de iniciar la medicación.
Los antidiabéticos orales del grupo de la glibenclamida y la ciclosporina A no deben administrarse junto al bosentan por potenciar el riesgo de toxicidad.
El bosentan ha sido aprobado para el tratamiento de los pacientes con HP (15) en clase funcional III-IV de la NYHA en Estados unidos y Canadá. En Europa, la Agencia Europea del Medicamento ha aprobado el bosentan para el tratamiento de los pacientes en clase II y III de la NYHA, especificando que la eficacia de tratamiento ha sido demostrada en pacientes con HP idiopática y asociada a colagenosis sin fibrosis pulmonar significativa.
► 2.2.2 Selectivos del receptor A
► 2.2.2.1 Sitaxsentan
Es un potente antagonista de los receptores de la endotelina, con una vida media de 5 a 7 horas. Tiene metabolismo hepático. Interacciona con la warfarina por competición en el metabolismo hepático, requiriendo la disminución de la dosis de warfarina para mantener correctamente la anticoagulación
► 2.2.2.2 Ambrísentan
Es un potente antagonista de los receptores de la endotelina, con una vida media de 9 a 15 horas.
En la actualidad se están desarrollando 2 estudios clínicos aleatorizados con ambrisentan para evaluar en profundidad la eficacia y los efectos secundarios.
► 3.1 Sildenafil.Viagra®
El oxido nítrico (sustancia que se encuentra en nuestro organismo de forma natural) en las células musculares lisas de la pared vascular, activa la guanil-ciclasa que genera guanosina cíclica-monofosfato (cGMP). El cGMP es un potente vasodilatador e inhibidor de la proliferación celular; sin embargo, su acción es muy breve, ya que rápidamente es degradado por la fosfodiesterasa tipo-5. El citrato de sildenafil es un potente inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo-5 (ampliamente presente en el lecho vascular pulmonar), incrementando así los niveles de cGMP y ejerciendo un efecto beneficioso en la circulación pulmonar.
El sildenafil en resumen relaja los músculos y reduce el crecimiento anormal de células en las arterias y venas de los pulmones.
El sildenafil ha sido aprobado para el tratamiento de los pacientes con HP en Estados Unidos. En Europa, la Agencia Europea del Medicamento ha realizado una aprobación preliminar para el tratamiento de la HP en clase III.
